کشف راهی امیدبخش برای درمان سرطان های مقاوم توسط دانشمندان

محققان دانشگاه EMBL Grenoble به سرپرستی گروه دکتر بوگاراجا، راه‌های جدیدی را کشف کرده‌اند که در آن خانواده‌ای از پروتئین‌های مرتبط با سرطان به اهداف خود متصل می‌شوند.

نتایج این مطالعه که در مجله EMBO منتشر شده است، به طور بالقوه می‌تواند به توسعه داروهایی علیه سرطان‌های مقاوم به شیمی درمانی و رادیوتراپی کمک کند.

تحقیقات جدید مکانیسم‌هایی را کشف کرده است که توسط آنها خانواده پروتئین‌هایی به نام  MAGE که به دلیل نقش خود در ترویج سرطان شناخته شده‌اند، به اهداف خود متصل می‌شوند. این کشف راه را برای ایجاد داروهای ضد سرطان که به‌طور خاص برای مهار این پروتئین‌ها طراحی شده‌اند، هموار می‌کند.

خانواده ژن آنتی ژن ملانوما (MAGE) از بیش از 40 پروتئین در انسان تشکیل شده است که بیشتر آنها فقط در شرایط سالم در بیضه‌ها وجود دارند. با این حال، در بسیاری از سرطان‌ها، این پروتئین‌ها در سطوح بالایی در بافت‌هایی یافت می‌شوند که معمولاً فعال نمی‌شوند و اعتقاد بر این است که در ترویج پیشرفت سرطان نقش دارند.

یکی از این پروتئین‌های MAGE – MAGEA4 با RAD18 که پروتئینی است که در برخی از سلول‌های سرطانی فراوان است، تعامل دارد. دومین پروتئین بخشی از ماشین آلات مولکولی است که به سلول کمک می‌کند تا آسیب DNA خود را ترمیم کند. میزان بالای RAD18 مسئول مقاومت چندین سرطان به شیمی درمانی یا پرتودرمانی ژنوتوکسیک (مخرب به DNA) است.

 

نقش RAD18 در مقاومت سلول‌های سرطانی

RAD18  با چسباندن برچسب‌های مولکولی کوچک  به نام ubiquitin به پروتئین‌های مختلف عمل می‌کند. این برچسب که مانند یک تمبر پستی است، به سلول می‌گوید که سرنوشت آن پروتئین چه خواهد بود.

RAD18 می‌تواند این برچسب را به خود نیز وصل کند که فرآیندی است به نام autoubiquitination. این فرآیند آن پروتئین را برای تخریب هدف قرار می‌دهد، یعنی به سلول می‌گوید که از شر سطوح اضافی این پروتئین خلاص شود.

گروه تحقیقاتی بوگاراجا از رویکردهای ساختاری و مبتنی بر زیست شناسی سلولی برای مطالعه چنین مسیرهای مبتنی بر یوبیکوئیتین در فیزیولوژی و بیماری طبیعی استفاده می‌کند. این محققان با همکاری گروه تحقیقاتی دکتر هنیگ در دانشگاه EMBL هایدلبرگ، تصمیم گرفتند با استفاده از  AlphaFold که ابزاری مبتنی بر هوش مصنوعی است که به دانشمندان امکان پیش‌بینی ساختار پروتئین‌ها را می‌دهد، تعامل بین پروتئین‌های MAGEA4 و RAD18 را عمیق‌تر بررسی کنند.

محققان کشف کردند که MAGEA4 دارای شیاری است که می‌تواند بخشی از پروتئین RAD18 را به هم متصل کند که مانع از اتصال گروه‌های یوبیکوئیتین به خود و متعاقبا تخریب آن می‌شود.

جالب توجه است که محققان می‌توانند از یک قطعه پروتئین مصنوعی کوتاه برای تقلید از بخشی از RAD18 که شیار موجود در MAGEA4 را متصل می‌کند، استفاده کنند تا تعامل بین دو پروتئین را مسدود کنند. این کار به‌طور بالقوه می‌تواند راه را برای طراحی داروهایی هموار کند که این مجموعه را هدف قرار داده و از تجمع RAD18 در سلول‌های سرطانی جلوگیری کند.

همچنین محققان شیار بسیار مشابهی را در یکی دیگر از پروتئین‌های خانواده MAGE پیدا کردند که برای تنظیم یک پروتئین تحریک کننده سرطان استفاده می‌شود. آنها معتقدند این شیار ممکن است یک ویژگی کلی از خانواده MAGE باشد که برای واسطه اتصال به پروتئین‌های مرتبط با سرطان استفاده می‌شود.

علاوه بر شیار، دانشمندان مشاهده کردند که دو بخش در پروتئین RAD18 با یکدیگر تعامل دارند، که به آن کمک می‌کند برچسب یوبی‌کوئیتین را به پروتئینی بچسباند که بقای سلول‌های سرطانی را تقویت می‌کند. آنها می‌توانند این عملکرد را با استفاده از استراتژی‌های ژنتیکی مسدود کنند، به این معنی که داروهای آینده طراحی شده برای جلوگیری از این تعامل می‌توانند به‌طور بالقوه سلول‌های سرطانی را که در برابر شیمی درمانی یا پرتودرمانی مقاومت پیدا کرده‌اند، دوباره حساس کنند.

ساگار بوگاراجا، رهبر گروه تحقیقاتی گفت: ما در مورد این داده‌ها هیجان‌زده هستیم. ما در حال حاضر در حال کار بر روی توسعه روش‌هایی برای غربالگری ترکیباتی هستیم که به کانون تازه کشف شده MAGEها متصل می‌شوند.